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对我国老年人群胆固醇管理现状的思考及建议

 

摘要

调脂治疗显著降低老年患者动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)及死亡风险,如何借鉴国内外指南,根据我国老年人群血脂异常特点、心血管疾病的危险分层及个体特点,合理使用他汀类药物是目前临床工作中应重视的问题。建议充分评估调脂治疗的利弊,重视老年患者对调脂治疗的耐受性并监测药物不良反应,做好老年ASCVD患者和危险人群的综合管理,才能最大化地从调脂治疗中获益。


动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)是导致老年人致死、致残的主要疾病[1],≥75岁老年人群占ASCVD死亡的半数以上[2]。尽管大量临床研究证实调脂治疗显著降低心血管事件及死亡风险,然而,既往缺乏专为75岁以上老年人设计的前瞻性、随机、对照、大规模临床研究证据,导致老年人群血脂管理的困惑并存在系列问题。


本刊同期发表赵冬团队"75岁及以上老年急性冠状动脉综合征住院患者他汀使用现状及低密度脂蛋白胆固醇水平"研究[3],对我国心血管疾病医疗质量改善项目全国150家三甲医院10 899例年龄≥75岁急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)住院患者的亚组分析显示,无论是否有ASCVD病史,仅有少数患者院前服用他汀类药物,无ASCVD病史组低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平为(2.6±0.9)mmol/L。该研究部分反映了我国老年人群血脂管理现状,由此引发的思考是如何做好老年人群的调脂治疗和ASCVD防治工作。本文结合我国成人血脂异常防治指南[4]、2018年更新的美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)胆固醇管理指南[5]以及近期发布的大型临床研究结果,对老年人群降脂治疗策略进行梳理。


一、≥75岁老年人群一级预防的胆固醇管理

2016年中国成人血脂异常防治指南[4]强调他汀类药物治疗使ASCVD高危人群获益,鼓励对心血管病的极高危、高危患者积极进行调脂治疗,但对于≥75岁老年人群未进行特别推荐。2018 ACC/AHA胆固醇管理指南[5]建议对于无ASCVD病史、≥75岁的老年人应充分评估其使用他汀类药物的风险及获益,评估ASCVD风险、药物治疗的潜在益处、不良反应和药物相互作用,结合患者的偏好做出个性化的治疗决策,如LDL-C 1.8~4.8 mmol/L,推荐使用中等强度他汀(Ⅱb,B),若在使用他汀过程中出现体能或认知功能减退、共病、衰弱、预期寿命缩短等情况,限制了他汀潜在获益时,建议停用他汀(Ⅱb,B)。对于LDL-C 1.7~4.8 mmol/L、76~80岁的老年人,可参考冠状动脉钙化指数(CAC),CAC 0分者不建议使用他汀治疗(Ⅱb,B)。对于>75岁糖尿病患者,建议经临床医生与患者充分讨论,当潜在获益超过风险时,可考虑启动他汀治疗(Ⅱb)。2019 ACC/AHA心血管疾病一级预防指南[6]建议对于>75岁的老年人,临床医生应与患者讨论预防性治疗可能益处,并根据合并疾病和预期寿命确定是否使用他汀。


2019年2月,Lancet发表胆固醇治疗研究者(CTT)协作组关于老年人的他汀疗效和安全性荟萃分析[7],纳入28项研究,结果显示随年龄增长,使用他汀或强化他汀一级预防的主要心血管获益减少,>75岁老年人群主要心血管事件发生率有减少趋势(P=0.05)。赵冬团队的研究显示,在≥75岁的ACS患者中,72.2%的患者既往无ASCVD病史,12.7%院前服用他汀,院前未服用他汀者平均LDL-C水平为(2.7±0.9)mmol/L,其中LDL-C<1.8、<2.6和≥3.4 mmol/L的患者分别占15.7%、50.3%和19.2%。若以LDL-C<2.6 mmol/L为理想水平,66%的老年人达标;若以LDL-C<1.8 mmol/L为界,仅15.7%的老年人达标;提示≥75岁人群一级预防LDL-C目标值有待研究[3]。因此,2018 ACC/AHA胆固醇管理指南推荐的<1.8 mmol/L目标,可能同样适合我国≥75岁人群的一级预防。


二、≥75岁老年人群二级预防的胆固醇管理

多项大型随机对照研究显示他汀类药物用于老年人群二级预防,降低主要心血管事件及死亡风险,但缺乏≥75岁老年人群随机对照大规模临床研究证据。PROSPER研究[8]结果显示,平均75(70~82)岁的老年患者使用普伐他汀40 mg/d进行ASCVD二级预防,主要心血管事件的发生率明显降低。HPS研究老年亚组分析显示,75~80岁合并冠心病、外周血管疾病或糖尿病的老年患者服用辛伐他汀40 mg/d,全因死亡率及心血管事件减少,获益与年轻亚组相似[9]。最新发表的CTT协作组荟萃分析[7]显示,75岁以上ASCVD患者从他汀治疗中显著获益,可显著减少主要不良心血管事件发生,LDL-C每降低1.0 mmol/L,主要不良心血管事件和主要冠状动脉事件发生的相对风险分别降低15%和18%。


2016年中国成人血脂异常防治指南[4]强调,≥80岁高龄老年高胆固醇血症合并心血管疾病或糖尿病患者可从调脂治疗中获益,因存在不同程度的肝肾功能减退,调脂药物剂量选择要个体化,对他汀类药物治疗的靶目标不做特别推荐。2018 ACC/AHA胆固醇管理指南[5]强调,启动治疗前应评估潜在的ASCVD风险降低、药物不良反应和相互作用、患者的虚弱状态并考虑个人意愿,推荐根据是否存在主要ASCVD事件及高危因素进行危险分层。对于>75岁ASCVD患者降低LDL-C治疗应更为积极,LDL-C水平≥1.8 mmol/L(70 mg/dl)成为启动治疗的界值,推荐如获益超过风险可启动中度或高强度的他汀类药物治疗(Ⅱa,B)。对于长期使用高强度他汀且耐受性良好的患者,经充分评估降脂风险及获益后,可继续使用高强度他汀治疗(Ⅱa,C)。


赵冬团队的研究显示,我国ASCVD二级预防中,≥75岁老年患者的院前他汀服药率低,75.3%的患者LDL-C>1.8 mmol/L,高血压和糖尿病等危险因素控制不佳。一方面反映了≥75岁老年患者使用他汀治疗的现状,另外也暴露了临床医生对他汀治疗必要性的认识不足及ASCVD患者管理中存在的问题。基于我国人群特点,如何规范进行老年人血脂管理,使他汀治疗最大获益,是老年人ASCVD二级预防面临的挑战。借鉴2018 ACC/AHA胆固醇管理指南,明确≥75岁老年患者的LDL-C治疗目标,有利于提高管理水平。


三、老年人使用他汀的安全性及建议

由于对他汀长期治疗安全性的担忧,导致我国老年患者服药依从性差、停药率高、他汀使用不足、血脂控制不佳,非常不利于我国ASCVD的防治工作。应该强调老年人对他汀类药物安全性和耐受性总体上是好的,仅有极少数老年患者出现肝转氨酶异常、肌酶异常、肌病等不良反应。2018年AHA他汀类药物安全性及相关不良事件科学声明[10]回顾了多项评估他汀安全性和潜在不良反应的临床研究,提出他汀类药物不良反应较少,对于多数患者获益大于风险。


由于老年人常合并多种疾病,使用多种药物,选择或应用他汀类药物时应充分权衡利弊,注意药物相互作用,监测并及时发现药物不良反应。2015年《血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识》[11]建议,在使用他汀类药物治疗之前,应认真评估老年人ASCVD危险因素,充分权衡他汀类药物治疗的获益/风险,根据个体特点确定老年人他汀治疗的目标、种类和剂量。鉴于我国老年人群平均血脂水平低,对他汀类药物敏感的特点,使用他汀时应从小或中等剂量开始,以后根据他汀疗效调整剂量,避免盲目应用大剂量他汀导致的不良反应。多数老年患者使用中、小剂量的他汀血脂即可达标,对于ACS等极高危患者可使用中等剂量他汀,尽快使血脂达标。


随着年龄的增长,老年人生理性改变导致肌肉萎缩、肌力减弱,他汀类药物引起的肌肉不良反应可使相关症状加重,影响身体的功能状态和生活质量。部分患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不利影响,如肌肉无力降低了患者的生活质量并增加跌倒所致创伤的可能。女性、体型瘦小、合并慢性肾功能不全、围手术期、存在低血容量的老年患者发生肌病的危险增加,应严格掌握适应证并监测不良反应。临床研究证实,随着他汀类药物剂量的增大,肝转氨酶升高的发生率明显增加,因不良反应和肌痛中断治疗者增加,肌酶异常和肌病的发生率增加。


2016年中国成人血脂异常防治指南[4]建议≥80岁高龄患者使用他汀时应注意药物间的相互作用和不良反应,起始剂量不宜太大,根据治疗效果个体化调整调脂药物剂量,密切监测肝肾功能和肌酸激酶。因此,年龄不应成为≥75岁老年人使用他汀类药物的障碍,应根据心血管疾病的危险分层,结合生理年龄、肝肾功能、伴随疾病、合并用药、预期寿命等,充分衡量调脂治疗的利弊,积极、稳妥地选择调脂药物。使用他汀类药物使血脂达标后,应坚持长期用药,可根据血脂水平调整剂量甚至更换不同的他汀类药物。停用他汀后血脂升高甚至反跳,使心血管事件及死亡率明显增加,如无特殊原因不应停药。


总之,建议根据我国老年人群血脂异常特点、心血管疾病的危险分层及个体特点,充分评估调脂治疗的利弊,合理使用他汀类药物防治ASCVD,减少心血管不良事件并降低死亡风险。应重视临床获益证据、学习借鉴但不应盲目照搬国外指南,重视老年患者对降脂治疗的耐受性并监测药物不良反应,同时做好ASCVD的患者和危险人群的综合管理。


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